中國科學院長春應用化學研究所在快速抗抑郁藥物開發(fā)方面取得重要突破。王曉輝研究團隊與北京腦科學與類腦研究所（中心）羅敏敏團隊合作，闡明了氯胺酮的抗抑郁關鍵機制，并發(fā)現(xiàn)了療效更佳、副作用更低的快速抗抑郁候選化合物。相關研究成果以“腺苷信號傳導驅動氯胺酮與電痙攣療法的抗抑郁作用”（Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT）為題，于2025年11月5日（北京時間11月6日）發(fā)表于國際頂級學術期刊《自然》（Nature）。

圖1. 氯胺酮及其衍生物結構活性研究

長期以來，氯胺酮的抗抑郁機制一直被置于NMDA受體拮抗的理論框架下進行解釋——即通過阻斷NMDA受體，引發(fā)下游谷氨酸能突觸功能增強與神經(jīng)可塑性重建。然而，隨著臨床與臨床前證據(jù)的不斷積累，這一以“細胞膜受體為中心”的經(jīng)典范式逐漸顯現(xiàn)出其解釋力的局限。值得注意的是，作為一類典型的精神活性物質，氯胺酮在穿越血腦屏障進入中樞后，不僅作用于各類膜蛋白靶點，也必然廣泛分布于胞內環(huán)境。研究團隊發(fā)現(xiàn)氯胺酮通過直接調節(jié)細胞能量代謝，增加細胞內腺苷，內側前額葉皮層腺苷信號是介導氯胺酮快速抗抑郁作用的關鍵信使。研究者以“增強腺苷釋放”為表型指標，設計并篩選了一系列氯胺酮衍生物，對氯胺酮結構進行系統(tǒng)性改造，重點修飾其芳香環(huán)氯取代基、環(huán)己酮第六位及氨基側鏈（圖1）。其中，去氯氯胺酮在同等劑量下誘導的腺苷釋放顯著強于氯胺酮；去氯氯胺酮在極低劑量下即能誘發(fā)更強、更持久的腺苷信號，并在行為學測試中表現(xiàn)出優(yōu)于氯胺酮的抗抑郁功效（圖2），同時其引發(fā)的運動亢進副作用顯著減弱。尤為重要的是，腺苷釋放能力與NMDA受體抑制效應之間出現(xiàn)明顯解耦，提示氯胺酮的抗抑郁作用并非完全依賴于NMDA受體阻斷機制。

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圖2. 氯胺酮衍生物去氯氯胺酮的腺苷活性及其抗抑郁作用驗證

研究成果詳見《Nature》期刊：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09755-9，Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT